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一種新的SGLT2抑制劑藥物的制備方法

  • 專利類型:發明專利
  • 有效期:不限
  • 發布日期:2022-02-04
  • 技術成熟度:通過小試
交易價格: ¥面議
  • 法律狀態核實
  • 簽署交易協議
  • 代辦官方過戶
  • 交易成功

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  • 技術(專利)類型 發明專利
  • 申請號/專利號 CN201510333915.9 
  • 技術(專利)名稱 一種新的SGLT2抑制劑藥物的制備方法 
  • 項目單位 南通常佑藥業科技有限公司
  • 發明人 李澤標,胡海洋,丁海明,顧文超,毛青,嚴軍 
  • 行業類別 醫藥制造-原料藥
  • 技術成熟度 通過小試
  • 交易價格 ¥面議
  • 聯系人 王濱鵬
  • 發布時間 2022-02-04  
  • 01

    項目簡介

    本發明公開了 一種新的SGLT2抑制劑藥物的制備方法,其包括步驟如下:以D?葡萄糖酸內酯為起始原料,在堿作用下與酰化試劑進行反應得到羥基保護的葡萄糖酸內酯中間體;5?溴?2?甲基苯甲酸經酰化試劑制備成酰氯化合物再與2?(4?氟苯基)噻吩與在路易斯酸作用下進行付克酰基化反應;2?(5?溴?2?甲基苯甲酰基)?5?(4?氟苯基)噻吩與葡萄糖酸內酯中間體在超強堿作用下進行親電取代反應,再經醚化反應得到甲醚化物;甲醚化物在還原劑作用下將羰基還原為亞甲基,脫去甲氧基形成S構型芳香葡萄糖酸內酯中間體;芳香葡萄糖酸內酯中間體在堿作用下水解得到坎格列凈產品。本發明的合成工藝路線簡短、中間體質量易于控制、反應收率高、生產成本低、適于工業化生產。
    展開
  • 02

    說明書

    1.一種新的SGLT2抑制劑藥物坎格列凈的制備方法,其特征在于:包括步驟如下:
    a.葡萄酸內酯中間體的制備:

    以D-葡萄糖酸內酯為起始原料,在堿作用下與酰化試劑進行反應得到羥基保護的葡萄
    糖酸內酯中間體;
    b.2-(5-溴-2-甲基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩的制備:

    5-溴-2-甲基苯甲酸經酰化試劑制備成酰氯化合物再與2-(4-氟苯基)噻吩與在路易斯
    酸作用下進行付克酰基化反應,得到2-(5-溴-2-甲基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩;
    c.甲醚化物的制備:

    2-(5-溴-2-甲基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩與葡萄糖酸內酯中間體在超強堿作用
    下進行親電取代反應,再經醚化反應得到甲醚化物;
    d.芳香葡萄糖酸內酯中間體的制備:

    甲醚化物在還原劑作用下將羰基還原為亞甲基,脫去甲氧基形成S構型芳香葡萄糖酸
    內酯中間體;
    e.坎格列凈的制備:

    芳香葡萄糖酸內酯中間體在堿作用下水解得到坎格列凈產品。
    2.根據權利要求1所述的一種新的SGLT2抑制劑藥物坎格列凈的制備方法,其特征在
    于:所述a步驟中,所用酰化試劑為乙酰氯或甲烷磺酰氯,所用堿為哌啶、三乙胺、DMAP或
    DIPEA,所用溶劑為甲苯、二氯甲烷、乙醚或異丙醚或其中任意兩種或多種的混合物。
    3.根據權利要求1或2所述的一種新的SGLT2抑制劑藥物坎格列凈的制備方法,其特征
    在于:所述a步驟中,所用酰化試劑與反應底物的摩爾比為1.5:1—3.5:1。
    4.根據權利要求1所述的一種新的SGLT2抑制劑藥物坎格列凈的制備方法,其特征在
    于:所述b步驟中,所用酰化試劑為氯化亞砜、草酰氯,所用路易斯酸為三氯化鋁或氯化鋅,
    所用溶劑為二氯甲烷、甲苯、DMF或乙醚或其中任意兩種或多種的混合物。
    5.根據權利要求1或4所述的一種新的SGLT2抑制劑藥物坎格列凈的制備方法,其特征
    在于:所述b步驟中,所述5-溴-2-甲基苯甲酸與2-(4-氟苯基)噻吩的摩爾比為1:1.0-1:
    2.5。
    6.根據權利要求1所述的一種新的SGLT2抑制劑藥物坎格列凈的制備方法,其特征在
    于:所述c步驟中,所用超強堿為正丁基鋰、叔丁基鋰、六甲基二硅烷胺基鉀或六甲基二硅烷
    胺基鈉,所用溶劑為四氫呋喃、甲苯、DMF、乙醚或甲醇或其中任意兩種或多種的混合物。
    7.根據權利要求1或6所述的一種新的SGLT2抑制劑藥物坎格列凈的制備方法,其特征
    在于:所述c步驟中,反應底物與超強堿的摩爾比為:1:1.05-1:3.05。
    8.根據權利要求1所述的一種新的SGLT2抑制劑藥物坎格列凈的制備方法,其特征在
    于:所述d步驟中,還原羰基的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鋰或硼氫化鉀,脫甲氧基還原劑為
    三乙基硅烷和三氟化硼乙醚或三乙基硅烷和三氟化硼甲醚,所用溶劑為二氯甲烷、甲苯、四
    氫呋喃、乙醚、DMF、甲醇或甲基叔丁基醚或其中任意兩種或多種的混合物。
    9.根據權利要求1或8所述的一種新的SGLT2抑制劑藥物坎格列凈的制備方法,其特征
    在于:所述d步驟中,底物與還原劑的摩爾比為:1:2.5-1:5.5。
    10.根據權利要求1所述的一種新的SGLT2抑制劑藥物坎格列凈的制備方法,其特征在
    于:所述e步驟中,所用堿為氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉,所用溶劑為四氫呋喃、甲醇、異
    丙醇或水或其中任意兩種或多種的混合物,反應底物和堿的摩爾比為:1:0.5-1:3.5。
    展開

專利技術附圖

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