本發(fā)明涉及恩替卡韋的制備方法，該方法是以丁二醛為原料，在催化量的（R）?脯氨酸和二芐胺三氟乙酸鹽存在下先合成得光學(xué)純的雙環(huán)烯醛，然后用甲基保護(hù)羥基，再使用三（三苯基膦）氯化銠作為催化劑脫羰得到(3aS,6aR)?2?甲氧基?3,3a,6,6a?四氫?2H?環(huán)戊并[b]呋喃。硫酸存在下進(jìn)行Prins反應(yīng)得到Corey內(nèi)酯的還原產(chǎn)物，然后將所有羥基用TBS脫保護(hù)，選擇性脫掉2位的保護(hù)基團(tuán)，在醋酸鉛存在下進(jìn)行脫羧反應(yīng)得到甲烯基化合物。最后利用常規(guī)方法引入鳥(niǎo)嘌呤并脫保護(hù)得到恩替卡韋。本發(fā)明提供的方法以丁二醛為起始原料，步驟少于十步，反應(yīng)條件溫和，原料及試劑價(jià)廉易得，操作簡(jiǎn)單，收率適中，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

1.一種恩替卡韋的制備方法，其特征在于，所述恩替卡韋化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

所述恩替卡韋合成路徑如下：

包括以下步驟：
1)采用(R)-脯氨酸為催化劑，并在二芐胺三氟乙酸鹽存在下，丁二醛發(fā)生羥醛縮合和
脫水閉環(huán)得到化合物2；
2)化合物2甲氧基保護(hù)得化合物3；
3)化合物3脫羰基得化合物4；
4)化合物4在硫酸存在下與多聚甲醛反應(yīng)得到化合物5；
5)化合物5與叔丁基二甲基氯硅反應(yīng)，然后用稀釋的鹽酸后處理得化合物6；
6)化合物6加入醋酸鉛和醋酸銅，發(fā)生脫羧反應(yīng)后，用碳酸鉀處理得到化合物7；
7)化合物7引入鳥(niǎo)嘌呤并去保護(hù)基團(tuán)得到恩替卡韋；
完成恩替卡韋的合成；
所述步驟1)具體方法為：丁二醛在四氫呋喃中攪拌均勻，一次性加入(R)-脯氨酸，攪拌
36～48h，然后加入二芐胺三氟醋酸鹽，繼續(xù)在攪拌18～24h；反應(yīng)液濃縮后加入甲基特丁基
醚，過(guò)濾，濾液濃縮后得化合物2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于：所述丁二醛、(R)-脯氨酸、二芐胺三氟醋酸鹽的
摩爾比為1：0.01～0.03：0.01～0.03，所述攪拌溫度為10-40℃。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于：所述步驟2)的反應(yīng)在甲醇中進(jìn)行，硫酸鎂為脫
水劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于：所述步驟2)具體方法為：化合物2溶于二氯甲烷
中，10～40℃下加入甲醇和離子交換樹(shù)脂15和硫酸鎂，攪拌18～24h，反應(yīng)液過(guò)濾后濃縮，柱
層析得化合物2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于：所述步驟3)具體方法為：將化合物3與三(三苯
基膦)氯化銠分別加入到苯甲腈中反應(yīng)，冰浴冷卻后加入乙醚，過(guò)濾，固體用乙醚洗滌，合并
提取液，干燥后濃縮，柱層析提純后得化合物4。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于：所述化合物3與三(三苯基膦)氯化銠摩爾比為
1:0.5～1.0，反應(yīng)的條件為：溫度120～140℃，時(shí)間1-2h。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于：所述步驟4)具體方法為：將多聚甲醛溶于冰醋
酸中，加入催化量5％-10％的濃硫酸，然后加入化合物4，加熱至65-70℃反應(yīng)0.5-2小時(shí)，然
后在10～40℃下攪拌18～24h，向反應(yīng)液中加入冰水并用碳酸鈉中和，乙醚提取，合并提取
液，干燥濃縮后，溶于甲醇中，加入氫氧化鈉溶液，攪拌18～24h，加入冰水，然后用二氯甲烷
提取，合并提取液，干燥后濃縮，柱層析后得到化合物5。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于：所述多聚甲醛與化合物4摩爾比為1.2～1.5:1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于：所述步驟5)具體方法為：將化合物5溶于DMF中，
加入噁唑，然后加入叔丁基二甲基氯硅烷，10～40℃下攪拌18～24h，反應(yīng)結(jié)束后加入冰水，
用二氯甲烷提取，干燥后濃縮，然后用稀鹽酸處理，中和后用二氯甲烷提取，干燥后濃縮后
柱層析得到化合物6；
所述步驟5)化合物5與叔丁基二甲基氯硅烷的摩爾比為1:2.0～4.0。