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一種卡泊三醇合成新方法

  • 專利類型:發明專利
  • 有效期:不限
  • 發布日期:2022-01-12
  • 技術成熟度:通過小試
交易價格: ¥面議
  • 法律狀態核實
  • 簽署交易協議
  • 代辦官方過戶
  • 交易成功

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  • 技術(專利)類型 發明專利
  • 申請號/專利號 CN201410582204.0 
  • 技術(專利)名稱 一種卡泊三醇合成新方法 
  • 項目單位 天津金耀集團有限公司
  • 發明人 李巖峰,王淑麗 
  • 行業類別 藥品-化學藥品
  • 技術成熟度 通過小試
  • 交易價格 ¥面議
  • 聯系人 尤心婷
  • 發布時間 2022-01-12  
  • 01

    項目簡介

    本發明公開了一種卡泊三醇新的制備方法。該方法以豆甾醇2為起始物,利用微生物發酵引入1位α?羥基、叔丁基二甲基氯硅烷進行羥基保護、O氧化、witting反應、還原、光照異構、羥基脫保護等7步反應得到卡泊三醇。
    展開
  • 02

    說明書

    1.一種卡泊三醇的合成方法,其特征是以豆甾醇2為起始物制備卡泊三醇,反應路線如下所示: 步驟1:化合物2采用微生物草酸青霉菌P.oxalicum CGMCC 3.7766或土曲霉Aspergillusterreus CGMCC 3.8115生物發酵引入1位α-羥基得到化合物3;步驟2:化合物3與叔丁基二甲基氯硅烷在非質子有機溶劑中、縛酸劑存在及0~50℃下反應得到化合物4;步驟3:在有機堿存在下,化合物4與O3在非質子有機溶劑中、-80℃~-15℃下反應得到化合物5;步驟4:化合物5與化合物6在非質子有機溶劑中、60℃至溶劑回流溫度下反應得到化合物7;步驟5:化合物7與還原劑在溶劑中、-20~50℃下反應得到化合物8;所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰中的一種或多種;反應體系中還添加了金屬鹽,所述金屬鹽選自二價鈣鹽、三價鈰鹽中的一種或兩種;所述溶劑為質子溶劑或其他有機溶劑與質子溶劑的混合溶劑;步驟6:化合物8的有機溶液在光敏劑蒽存在下利用270~290nm紫外光照射進行光照反應得到化合物9,反應溫度為0℃至50℃;步驟7:化合物9與四丁基氟化銨在有機溶劑中、30~80℃下反應得到卡泊三醇。2.如權利要求1所述的一種卡泊三醇的合成方法,其特征是步驟2:化合物3與叔丁基二甲基氯硅烷在非質子有機溶劑中、縛酸劑存在及15~35℃下反應得到化合物4;步驟3:在有機堿存在下,化合物4與O3在非質子有機溶劑中、-50℃~-35℃下反應得到化合物5;步驟4:化合物5與化合物6在非質子有機溶劑中、90~120℃下反應得到化合物7;步驟5:化合物7與還原劑在溶劑中、-10~10℃下反應得到化合物8;所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰中的一種或多種;反應體系中還添加了金屬鹽,所述金屬鹽選自二價鈣鹽、三價鈰鹽中的一種或兩種;所述溶劑為質子溶劑或其他有機溶劑與質子溶劑的混合溶劑;步驟6:化合物8的有機溶液在光敏劑蒽存在下利用280nm紫外光照射進行光照 反應得到化合物9,反應溫度為15~30℃;步驟7:化合物9與四丁基氟化銨在有機溶劑中、50~60℃下反應得到卡泊三醇。3.如權利要求1或2所述的一種卡泊三醇的合成方法,其特征是步驟5中當采用硼氫化鈉作為還原劑時,反應體系中還添加了金屬鹽,所述金屬鹽為二價鈣鹽。4.如權利要求1或2所述的一種卡泊三醇的合成方法,其特征是步驟2所述縛酸劑選自咪唑、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺中至少一種;非質子有機溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、含3-6個碳原子的酮類、含有1-3個鹵素的鹵代烷基、鹵代芳香烴、芳香烴、烷烴或醚、酯、腈中至少一種;步驟3所述有機堿選自二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺中至少一種;所述非質子有機溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、含3-6個碳原子的酮類、含有1-3個鹵素的鹵代烷基、鹵代芳香烴、芳香烴、烷烴或醚、酯、腈中至少一種;步驟4所述非質子有機溶劑選自含3-6個碳原子的酮類、含有1-3個鹵素的鹵代烷基、N,N-二甲基甲酰胺、鹵代芳香烴、芳香烴、烷烴或醚、酯、腈中至少一種;步驟5所述質子溶劑選自脂肪醇類或水中的一種或多種;所述其他有機溶劑選自二甲亞砜、含3-6個碳原子的酮類、含有1-3個鹵素的鹵代烷基、鹵代芳香烴、芳香烴、烷烴或醚、腈中至少一種;步驟6所述有機溶液選自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、低級脂肪醇類、含3-6個碳原子的酮類、含有1-3個鹵素的鹵代烷基、鹵代芳香烴、芳香烴、烷烴或醚、酯、腈溶液中的一種或幾種;步驟7所述有機溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、低級脂肪醇類、含3-6個碳原子的酮類、含有1-3個鹵素的鹵代烷基、鹵代芳香烴、芳香烴、烷烴或醚、酯、腈中至少一種。5.如權利要求4所述的一種卡泊三醇的合成方法,其特征是步驟2所述縛酸劑為咪唑,所述非質子有機溶劑選自四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲亞砜、四氫呋喃、丁酮、乙酸乙酯、乙腈、正己烷、氯苯中的一種或多種;步驟3所述有機堿選自吡啶或4-二甲氨基吡啶;所述非質子有機溶劑選自氯仿、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、丙酮中的一種或多種;步驟4所述非質子有機溶劑選自選自四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲苯、苯、甲苯、二氧六環、二甲基亞砜、乙腈、1,2-二氯甲烷中的一種或多種;步驟5所述質子溶劑選自低級脂肪醇類、水中的一種或多種;所述其他有機溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、甲苯中的一種或多種;步驟6所述有機溶液選自甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯或四氫呋喃溶液中的一種或幾種;步驟7所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷中的一種或多種。6.如權利要求4所述的一種卡泊三醇的合成方法,其特征是步驟1:化合物2采用微生物草酸青霉菌P.oxalicum CGMCC 3.7766或土曲霉Aspergillusterreus CGMCC 3.8115生物發酵引入1位α-羥基得到化合物3;步驟2:化合物3與叔丁基二甲基氯硅烷在非質子有機溶劑中、15~35℃下反應得到化合物4;步驟3:在吡啶或4-二甲氨基吡啶存在下,化合物4與O3在有機溶劑中、-50℃~ -35℃下反應得到化合物5;步驟4:化合物5與化合物6在非質子有機溶劑中、90~120℃下反應得到化合物7;步驟5:化合物7與硼氫化鈉在溶劑中反應得到化合物8;反應溫度為-10~10℃;反應體系中還添加了金屬鹽,所述金屬鹽選自二價鈣鹽和三價鈰鹽中的一種或幾種;所述溶劑為質子溶劑或含有質子溶劑的混合溶劑;步驟6:化合物8的有機溶液在光敏劑蒽存在下利用280nm紫外光照射進行光照反應得到化合物9,反應溫度為15~30℃;步驟7:化合物9與四丁基氟化銨在有機溶劑中、50~60℃下反應得到卡泊三醇。7.如權利要求5所述的一種卡泊三醇的合成方法,其特征是步驟1:化合物2采用微生物草酸青霉菌P.oxalicum CGMCC 3.7766或土曲霉Aspergillusterreus CGMCC 3.8115生物發酵引入1位α-羥基得到化合物3;步驟2:化合物3與叔丁基二甲基氯硅烷在非質子有機溶劑中、15~35℃下反應得到化合物4,所述的非質子有機溶劑選自三氯甲烷、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一種或多種;步驟3:在吡啶存在下,化合物4與O3在非質子有機溶劑中、-50℃~-35℃下反應得到化合物5;所述的非質子有機溶劑選自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一種或多種;步驟4:化合物5與化合物6在非質子有機溶劑中、90~120℃下反應得到化合物7;所述的非質子有機溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲基亞砜中的一種或多種;步驟5:化合物7與硼氫化鈉在溶劑中反應得到化合物8;反應溫度為-10~10℃;反應體系中還添加了金屬鹽,所述金屬鹽選自二價鈣鹽和三價鈰鹽中的一種或幾種;所述溶劑為質子溶劑或含有質子溶劑的混合溶劑;所述質子溶劑選自低級脂肪醇類、水中的一種或多種;所述其他有機溶劑選自氯仿、二氯甲烷、或四氫呋喃中的一種或幾種;步驟6:化合物8的有機溶液在光敏劑蒽存在下利用280nm紫外光照射進行光照反應得到化合物9,反應溫度為15~30℃;所述的有機溶液選自甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷或四氫呋喃溶液中的一種或幾種;步驟7:化合物9與四丁基氟化銨在有機溶劑中、50~60℃下反應得到卡泊三醇,所述的有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯中的一種或多種。8.如權利要求5~7任一項所述的一種卡泊三醇的合成方法,其特征是步驟1:將化合物2加入到培養好的發酵液中,控制發酵液pH4~9,化合物2的投料濃度為1~10g/L。9.如權利要求8所述的一種卡泊三醇的合成方法,其特征是步驟1:將化合物2加入到培養好的發酵液中,控制發酵液pH6.5,化合物2的投料濃度為5g/L。
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